Понад 1000 робіт у закордонних виданнях присвячено вивченню біологічної активності дихлорацетату натрію (ДХА). Найбільш вивченим є застосування ДХА при різноманітних пухлинах. Експериментальні дослідження вказують на зміну ДХА метаболізму в пухлинних клітинах за рахунок активації вільнорадикальних процесів, інгібування проліферативних та ангіогенних транскрипційних факторів, що пояснює позитивний ефект у лікуванні цілого ряду пухлин [1].
В даний час ефективність ДХА продовжує вивчатися при різних захворюваннях як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з іншими методами лікування метаболічних розладів, кардіоваскулярної патології та онкології. Тим часом у вітчизняній літературі ДХА згадується не так часто, а серед практикуючих онкологів ставлення до ефективності метаболічних препаратів є доволі упередженим.
Метою нашого аналізу було вивчення науково-дослідних робіт та публікацій, в яких розкрито тематику протипухлинної активності ДХА.
Фактори, що індукуються гіпоксією, а також HIFs (hypoxia-inducible factors) – це група транскрипційних факторів, що призводять до активації кінази піруватдегідрогенази, яка пригнічує піруватдегідрогеназний комплекс. В результаті клітина використовує анаеробне дихання, а не окисне фосфорилювання (ефект Варбурга). Каскад HIFs опосередковує вплив гіпоксії, а гіпоксія сприяє утворенню кровоносних судин та має важливе значення для формування судинної системи [2].
Фактор транскрипції HIF1α активується за рахунок інгібування О2-чутливої HIF-проліл-гідроксилази, водночас у пухлинних клітинах активація фактора транскрипції HIF1α відбувається незалежно від кисню. HIF-1α та дерегуляція протипухлинного білка p53 призводять до активації гексокінази 2В, яка пригнічує апоптоз та сприяє проліферації пухлинної клітини [3]. ДХА — структурний аналог пірувату, що сприяє окислювальному фосфорилюванню. У першому експерименті з ДХА, який було опубліковано в 2007 р., досліджувалась його дія на клітини пухлин людини, щ обули підсаджені дослідним щурам. В результаті ДХА-оброблені щури мали менші за розміром пухлини зі зменшеною васкуляризацією та пухлинною перфузією порівняно з контролем [1]. Подальші дослідження показали мінімальні побічні ефекти препарату та наявність зв’язку з деяким ступенем регресу пухлин.
Дослідниками опубліковано клінічний випадок рецидиву неходжкінської лімфоми після проведеної раніше хіміотерапії за стандартною схемою ритуксімаб, циклофосфамід, гідроксидауноміцин, вінкристин та преднізолон. Пацієнту було проведено курс ДХА з α-ліпоєвою кислотою, внаслідок чого було досягнуто повної ремісії протягом чотирьох років [4].
У невеликому неконтрольованому клінічному дослідженні п'яти пацієнтів з гліобластомою двоє пацієнтів отримували ДХА та стандартне лікування, троє – ДХА та паліативне. Через 15 місяців терапії у трьох пацієнтів відзначалася регресія гліобластоми, підтверджена результатами МРТ, четвертий пацієнт залишався клінічно стабільним. Через 18 місяців після початку лікування ДХА четверо пацієнтів залишилися живими, у них не було жодних ознак гематологічної та гепаторенальної токсичності [5].
Викладено випадок повної тривалої ремісії у 72-річної пацієнтки з метастатичним плоскоклітинним раком нирки. Була проведена нефректомія, в ході якої виявлено інвазію пухлини у ниркову вену та численні метастази в абдомінальних лімфовузлах. Після завершення паліативної променевої терапії вона приймала перорально ДХА протягом трьох місяців. У пацієнтки не було виявлено ознак прогресування захворювання протягом наступних п'яти років з моменту початку ремісії [6].
У численних дослідженнях вивчалася комбінована терапія ДХА із стандартними підходами. У разі комбінації цисплатину з ДХА встановлено потенціювання цитотоксичної дії на клітинні лінії раку шийки матки, раку яєчок та яєчників, остеосаркоми, карциноми легень та раку молочної залози [7]. Описано також синергічний ефект комбінації ДХА та 5-фторурацилу на клітини колоректального раку [8]. Застосування ДХА сприяло підвищенню чутливості резистентних до хіміотерапії клітинних ліній раку легенів до карбоплатину та оксоплатину [9]. Була виявлена здатність метформіну, що використовується окремо або у поєднанні з ДХА, впливати на розвиток гліоми C6. Найбільш виражений протипухлинний ефект було зафіксовано на фоні комбінованого застосування цих препаратів. Також ДХА має здатність сенсибілізувати пухлинні клітини, підвищуючи ефективність радіо- і фототерапії [10].
Пухлинні клітини здатні піддаватись метаболічним адаптаціям, котрі сприяють виживанню та росту пухлини. Крім традиційних протипухлинних препаратів, є низка метаболічних засобів, що впливають на характерні риси метаболізму всіх ракових клітин. Кожен окремий випадок комбінованої з ДХА терапії потребує індивідуальної оцінки загального ризику та користі. Експериментальні дослідження ДХА, що продовжуються, є перспективними і можуть бути корисними для розробки ефективного методу доставки ДХА в мітохондрії, а також у питанні поєднання різних видів лікування з ДХА для взаємного потенціювання позитивного ефекту в лікуванні пухлин.
Список використаних джерел:
1. A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth / S. Bonnet [et al.] // Cancer Cell. - 2007. - Vol. 11, № 1. - P. 37–51.
2. The human side of hypoxia-inducible factor / T. G. Smith [et al.] // British J. of Haematology. - 2008. - № 3. - P. 325–334.
3. Semenza, G. L. Oxygen sensing, homeostasis, and disease / G. L. Semenza // Engl. J. Med. - 2011. - № 47. - P. 537–547.
4. Sodium dichloroacetate inhibition of the «Warburg effect» in a human cancer patient: complete response in non-Hodgkin's lymphoma / S. B. Strum [et al.] // J. of Bioenergetics and Biomembranes. - 2013. - № 3. - P. 307–315.
5. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer / E. D. Michelakis [et al.] // British J. of Cancer. - 2008. - Vol. 99, № 7. - P. 989–994.
6. Khan, A. Case report of long term complete remission of metastatic renal squamous cell carcinoma after palliative radiotherapy and adjuvant dichloroacetate / A. Khan // Advances in Cancer: Research & Treatment. - 2012. - № 3. - P. 280–292.
7. A dual-targeting hybrid platinum (IV) prodrug for enhancing efficacy / H. Xiao [et al.] // Chemical Communications. - 2012. - Vol. 48, № 87. - P. 10730–10732.
8. Synergistic antitumor effect of dichloroacetate in combination with 5-fluorouracil in colorectal cancer / J. Tong [et al.] // J. of Biomedicine & Biotechnology. - 2011. - № 1. - P. 511–531.
9. In vitro cytotoxicity of novel platinum-based drugs and dichloroacetate against lung carcinoid cell lines / W. Fiebiger [et al.] // Clinical & translational oncology. - 2011. - Vol. 13, № 1. - P. 43–49.
10. Metabolic-targeted therapy with dichloroacetate (DCA): a novel treatment strategy to improve the outcome of photodynamic therapy / M. Kwitniewski [et al.] // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2011. - № 1. - P. 25–28.
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter